LAM, Sirolimus e ovaie

Nel Miles trial, sperimentazione americana in pazienti LAM, più pazienti con LAM sono stati trattati con inibitori dell' mTORC1 come il sirolimus, nel tentativo di controllare la progressione della loro malattia. I risultati positivi dello studio MILES sono entusiasmanti, la funzione polmonare nei pazienti trattati con Sirolimus si è stabilizzata rispetto a quelli trattati con placebo, con riduzione dei sintomi, miglioramento della qualità della vita, e riduzione dei livelli di un possibile marcatore della LAM chiamato VEGF -D. Tuttavia, come nel caso della maggior parte dei chemioterapici, il trattamento con Sirolimus non è senza complicazioni. Il Sirolimus ha notevoli capacità immunosoppressive, e lascia i pazienti con una maggiore suscettibilità alle infezioni. Inoltre, i pazienti in terapia con Sirolimus hanno spesso altre lamentele che possono provocarne l'interruzione. Il Sirolimus può anche causare stanchezza, eruzioni cutanee, edemi alle gambe, alti livelli di trigliceridi o di colesterolo, aumento della glicemia e pressione sanguigna elevata.
Alcune pazienti hanno inoltre sperimentato anormalità con il ciclo e ovaie con l'assunzione del sirolimus. Vogliamo perciò condividere con voi quanto spiegato dal professore di endocrinologia, Stephen Hammes, dell'Università di Medicina Rochester School di NY nella sua analisi sugli effetti del Sirolimus sulle ovaie dal titolo "Sirolimus effects on the Ovary: Should we be worried" "Sirolimus effetto sulle ovaie dovremmo preoccuarci? ":

"Recentemente, é stato segnalato un altro effetto collaterale del Sirolimus da un gruppo di pazienti trattati con il farmaco in Svizzera. In un trial clinico tenutosi dal 2006 al 2010 ventuno donne con sindrome chiamata malattia del rene policistico sono state trattate con Sirolimus per una media di dicianove mesi. Un gruppo abbinato diciotto pazienti é stato trattato con terapia standard che non includeva il Sirolimus. I pazienti che hanno assunto il Sirolimus hanno avuto un aumento del rischio di cisti ovariche, nonché un aumento del rischio di irregolarità del ciclo mestruale. Questi rischi non sono piccoli: dodici su ventuno pazienti hanno sviluppato cisti ovariche (rispetto a cinque su diciotto nel gruppo standard), mentre undici su ventuno pazienti in terapia con Sirolimus hanno sviluppato anomalie mestruali (rispetto a tre su diciotto pazienti del gruppo standard).

Come può il Sirolimus causare questi effetti? Nelle ovaie, ogni uovo ovulato inizia nel feto come parte di un piccolo follicolo primordiale costituito da un ovocita (uovo immaturo) che circonda le cellule follicolari. Questi follicoli restano relativamente inattivi fino alla pubertà, momento in cui cominciano a crescere. La stragrande maggioranza dei follicoli muore prima di raggiungere la maturità. Infatti, una donne inizia con milioni di follicoli primordiali ma resta con l'ovulazione di poche centinaia di uova nel corso della sua vita. Oltre ad ospitare ovociti / uova, questi follicoli anche svolgono un ruolo critico nella produzione di steroidi che regolano il ciclo mestruale; in tal modo, tutto ciò che altera lo sviluppo del follicolo potrà anche alterare il ciclo. È interessante notare, che modelli animali suggeriscono che l' mTORC1 è molto importante per la transizione di follicoli dallo stato primordiale allo stato maturo (3-4). Quando l'espressione TSC2 è espressa in ovociti di topo, le uova primordiali prematuramente progrediscono all'interno dell'ovaio, con conseguente aumento dell' ovulazione e conseguente insufficienza ovarica prematura. Al contrario, quando l' mTORC1 è bloccato (per esempio, con sirolimus), la progressione del follicolo e l'ovulazione successiva sono ridotti. Pertanto, negli esseri umani, è possibile che il sirolimus impedisca ai follicoli di svilupparsi normalmente, portando alla formazione di cisti (eccesso di liquido nei follicoli anormali) e ridotta ovulazione. Senza il normale sviluppo del follicolo e dell'ovulazione, la mestruazione sarà anormale, come osservato nello studio svizzero.

Che cosa significa questo per le donne che assumono Sirolimus? A questo punto, davvero non lo sappiamo. Le cisti ovariche sono relativamente comuni, raramente causano disagio, e sono quasi sempre benigne. Allo stesso modo, i cambiamenti di ovulazione e le mestruazioni dovrebbero porre il minimo rischio per la salute a lungo termine delle donne, diversamente da potenziali effetti negativi sulla salute delle ossa se i livelli di estrogeni sono cronicamente inferiori rispetto al solito. Per quanto riguarda la fertilità futura, ancora una volta ci sono più domande che risposte. Il Sirolimus è considerato di categoria "C" da parte dell' FDA, il che significa che gli studi sugli animali hanno scoperto che provocano tossicità fetale o dell'embrione, ma non ci sono studi controllati in donne in gravidanza. Tenendo in mente questo, la maggior parte dei medici consiglia l'arresto del Sirolimus nelle donne che desiderano una gravidanza. Certamente i rischi devono essere attentamente discussi con tutte le donne che prendono il Sirolimus. Infine, anche se non lo sappiamo con certezza, presumibilmente una volta che il Sirolimus è stato arrestato, la progressione del follicolo, insieme con i periodi, si normalizzano.

In sintesi, date le incertezze e la mancanza di dati precisi per guidare noi in un modo o nell'altro, le decisioni in materia di Sirolimus, LAM e gravidanza, dovrebbero essere affrontate caso per caso e prevedere importanti conversazioni tra paziente e medico."