Cos'è la LAM

La Linfangioleiomiomatosi (LAM) é una patologia rara che insorge quasi esclusivamente nel sesso femminile (ad oggi risulta  un'unico caso di LAM certo in un uomo)  caratterizzata da una progressiva distruzione dei tessuti sani del polmone a causa della formazione di cisti e di un'anomala proliferazione di cellule muscolari lisce che generalmente non si trovano nei polmoni.

 

 

I sintomi possono essere dispnea, fiato corto, tosse, pneumotoraci, dolore al torace, fatica. La capacità polmonare declina nei pazienti progressivamente, in fase finale é necessaria l'ossigeno terapia ed in alcuni casi il trapianto. Approssimativamente il 40% delle donne Lam sviluppano anche un tumore benigno al rene, l'angiomiolipoma. Molte donne arrivano ad avere una corretta diagnosi dopo diversi anni o restano spesso falsamente diagnosticate. Generalmente la Lam non é visibile ai raggi x. E' necessaria una TAC al torace ed all'addome per un'accurata diagnosi. La scoperta di una connessione genetica tra la Lam e la Sclerosi Tuberosi (ST) un'altra malattia rara, ha fatto ipotizzare che le donne affette da Lam nel mondo non ancora diagnosticate possano essere ca. 250.000. Attualmente sono ca. 1500 le donne diagnosticate. Poiché la Lam colpisce esclusivamente donne si ipotizza una relazione ormonale. Molti medici pensano che la gravidanza possa accelerare la malattia. Attualmente non esiste né cura né terapia della Lam, tuttavia sono in corso trials con diversi farmaci. In USA quest'anno si é concluso  il Miles Trsulla sulla Rapamicina, in Europa  e USA é in corso il trial con Everolimus edin Inghilterra é in corso  il trial con la Doxiciclina.

 

Di recente sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine (NEJM) i risultati promettenti e positivi del Miles Trial. Il MILES trial è stato il primo studio randomizzato, controllato volto a sviluppare una terapia per la LAM. L'obiettivo primario è stato raggiunto. Il trattamento con lo Sirolimus, noto anche come Rapamicina, somministrato per un anno ha determinato un piccolo ma significativo miglioramento dell' FEV1. 

 

Cliccando sul seguente link  é  possibile accedere all'articolo completo del New England Journal of Medicine : http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1100391.

 

In Italia presso l'Ospedale San Giuseppe di Milano, come unico centro in Itala é in corso la sperimentazione con l'everolimus (RAD 001).


Esami clinici

 

La LAM é difficilmente riconoscibile attraverso i raggi x, perché i polmoni di pazienti Lam possono a volte apparire normali, soprattutto nelle prime fasi della malattia. Per la diagnosi é necessaria una Tac ad alta risoluzione del torace per rilevare cisti o gruppi di cellule anomale nei polmoni. La maggior parte delle donne viene diagnosticata in questo modo.

 

La Biopsia polmonare puo' fornire una maggiore accuratezza della Tac, tuttavia le biopsie non sono più considerate essenziali per la diagnosi. Una biopsia si basa su un prelievo di un piccolo pezzo di tessuto polmonare che viene rimosso per poterne effettuare l'analisi microscopica, tale puo' essere effettuato in fase di broncoscopia o prelievo dal polmone, questo ultimo metodo puo' essere  piu' rischioso perché puo' causare pneumotoraci.

La Tac addominale può rilevare cellule AML tuttavia le stesse possono essere presenti anche anche in assenza di LAM.

 

I test di funzionalità polmonare per pazienti LAM sono la spirometria, generalmente dopo la diagnosi alle pazienti Lam viene consigliata una volta o due volte all'anno a seconda delle prescrizioni del medico.

Per la diagnosi la spirometira é fuorviante e  conseguentemente non puo' essere utilizzata per diagnosticare la LAM, poiché una capacità polmonare compressa puo' essere dovuta anche ad altre condizioni quali asma o enfisema.

 

Attualmente non é possibile diagnosticare la Lam attraverso un test del sangue, tuttavia in America si sono svolte delle ricerche secondo le quali il prelievo del sanguesi é rivelato utile qualora venga analizzato il valore VEGF-D, un marker del sangue, che è un indicatore della LAM. Il dosaggio del VEGF-D per pazienti LAM puo' essere ora effettuato presso il laboratorio dell'Ospedale San Giugeppe a Milano anche per pazienti ambulatoriali. Viene fatto in regime di solvenza e ci vuole una richiesta di un medico su ricettario bianco. Il costo è in questo caso di 100 Euro. Al momento della prenotazione viene consegnato (a mano o via mail se la prenotazione è telefonica) un format cartaceo da compilare da parte del medico che ha richiesto l'esame, riguardante alcuni dati anamnestici della paziente. Nelle pazienti ricoverate viene effettuato invece gratuitamente nell’ambito del ricovero.

 

Sintomi
 

Il primo sintomo della LAM é l'affanno, che può essere accompagnato da dolore toracico, collasso del polmone, o tosse con sangue. Le donne con LAM possono non essere a conoscenza delle modifiche ai propri polmoni, ma possono tuttavia presentare  degli angiomiolipomi (ALM). Questi sono dei tumori benigni ai reni che sono presenti nel 40% delle donne con LAM e sono il piu' delle volte asintomatici. Alcune donne LAM sviluppano tumori benigni nell'addome, e ingrossamento dei linfonodi, o fluido all' interno della cavità addominale (ascite chiloso).I pneumotoraci o collassi del polmone si verificano quando una ciste vicino alla superficie del polmone si rompe, causando la perdita di aria nella fessura tra il polmone e la parete toracica.

 

Le diverse forme della LAM
 

I due tipi principali sono ST /LAM e la LAM sporadica. LA ST/ LAM è collegata con la sclerosi tuberosa e può essere ereditaria. È più comune (40 casi per milione) e meno progressiva. La LAM sporadica non è ereditaria, ed é causata da una mutazione genetica casuale, si verifica in circa 10 donne per milione. Sono stati identificati due geni che danno luogo a manifestazioni di Sclerosi Tuberosa (ST) e che hanno anche rapporti con la LAM: il gene TSC1 del cromosoma 9 e il gene TSC2 del cromosoma 16. Ad oggi, i dati raccolti mostrano che nei pazienti affetti da LAM sporadica é coinvolto il gene TSC2, anche se alcuni pazienti affetti da Sclerosi Tuberosa, diagnosticati anche di LAM, presentano una mutazione del gene TSC1.

 

Il decorso della malattia

 

In alcune donne la LAM si sviluppa rapidamente. In altre donne, in particolare in quelle piu' anziane la malattia progredisce più lentamente, soprattutto dopo la menopausa.

 

La cellula di orgine


La Cellula di Origine della LAM  non è attualmente nota, anche se esistono diverse ipostesi e studi in corso:
tra i pensieri correnti vi é  l'ipotesi che la cellula LAM potrebbe essersi differenziata o avere avuto origine da una cellula staminale della cresta neurale. In America diversi ricercatori stanno svolgendo studi importanti che potrebbero avvelare in un prossimo futuro questa tesi. La scoperta della cellula d'origine avrà delle forti implicazioni nella definizione di nuove ed efficaci terapie per la Lam.

 

LAM e ormoni 

 

Il fatto che la Lam si verifica quasi esclusivamente in donne in età riproduttiva, ha portato a ritenere che gli ormoni potrebbero essere coinvolti nella crescita anormale delle cellule muscolari che caratterizzano la malattia. Oggi il ruolo degli ormoni nella causa, nell' insorgenza e nella progressione della LAM non è ancora chiaro: il fatto che  molte donne con ST/ LAM, e alcune donne con LAM sporadica, rimangono asintomatiche, durante la pubertà, la gravidanza e la menopausa, ha portato la comunità scientifica a ritenere che gli ormoni possano si giocare un ruolo nella progressione della malattia, ma che chiaramente non possano essere l'unica causa della malattia.
 

In particolare l'osservazione clinica del progressivo declino della funzionalità polmonare in alcune pazienti con LAM sporadica, in premenopausa e postmenopausa, che hanno subito l' ovariectomia (l'asportazione di una o entrambe le ovaie con un intervento chirurgico) ha spinto gli studiosi a ricercare altri fattori che causano l'insorgere e la progressione della malattia.
 

In alcune donne LAM che hanno avuto una o piu' gravidanze sembra che la malattia non si sia aggravata, in altre invece si. Si raccomanda pertanto a tutte le donne con LAM di parlare con il proprio medico prima d'intraprendere una gravidanza, poiché ogni paziente va valutato a sé con attenzione  e cura da un medico esperto in Lam.
 

Cliccando su questo link si puo' accedere allo studio condotto dal team del dottor Joel Moss in pazienti trattati o meno con progesterone http://www.lam-italia.org/lamitalia/articolo.jsp?idArticolo=16

 

Per approfondimenti un breve elenco delle Pubblicazioni scientifiche sulla LAM e la terapia con Everlimus o Sirolimus apparse nel 2011

 

L'attenzione di gran parte degli studi recenti è stato concentrato sugli effetti della rapamicinia in farmaci come sirolimus ed everolimus. Gli studi pubblicati nel 2011 vengono ne mettono in luce l'effetto sul declino della funzione polmonare, sugli AML e sui disordini linfatici nella Lam.

 

McCormack FX, Inoue Y, Moss J, Singer LG, Strange C, Nakata K, Barker AF, Chapman JT, Brantly ML, Stocks JM, Brown KK, Lynch JP 3rd, Goldberg HJ, Young LR, Kinder BW, Downey GP, Sullivan EJ, Colby TV, McKay RT, Cohen MM, Korbee L, Taveira-DaSilva AM, Lee HS, Krischer JP, Trapnell BC; National Institutes of Health Rare Lung Diseases Consortium; MILES Trial Group.Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med. 2011 Apr 28;364(17):1595-606.

 

Taveira-DaSilva AM, Hathaway O, Stylianou M, Moss J. Changes in lung function and chylous effusions in patients with lymphangioleiomyomatosis treated with sirolimus. Ann Intern Med. 2011 Jun 21;154(12):797-805.

 

Davies DM, de Vries PJ, Johnson SR, McCartney DL, Cox JA, Serra AL, Watson PC, Howe CJ, Doyle T, Pointon K, Cross JJ, Tattersfield AE, Kingswood JC, Sampson JR.Sirolimus therapy for angiomyolipoma in tuberous sclerosis and sporadic lymphangioleiomyomatosis: a phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2011 Jun 15;17(12):4071-81.

 

RB0060: Codice Esenzione LAM

 

La Lam é da una delle patologie incluse nell’ elenco ministeriale delle malattie rare che hanno il diritto all’esenzione dalla partecipazione al costo per le prestazioni di assistenza sanitaria necessarie alla diagnosi, al trattamento, al monitoraggio ed alla prevenzione degli ulteriori aggravamenti della specifica malattia rara. L’esenzione per malattie rare deve essere richiesta all’ASL di residenza dietro presentazione del Certificato di Diagnosi di Malattia Rara.
Il Certificato di Diagnosi di Malattia Rara viene rilasciato dallo specialista del Presidio di Rete accreditato per la specifica malattia rara.
L’attestato di esenzione per le malattie rare che viene rilasciato dall’ASL ha le stesse caratteristiche di quello per le malattie croniche ed invalidanti ed ha validità illimitata. Le prestazioni sanitarie che possono essere erogate in regime di esenzione sono quelle efficaci ed appropriate per il trattamento, il monitoraggio e la prevenzione degli ulteriori aggravamenti della specifica malattia rara. Il codice di esenzione della Linfangioleiomatosi é RB0060.
 

Sclerosi Tuberosa   e ST / LAM

 

Le mutazioni in uno dei due geni, TSC1 e TSC2, sono state identificate come la causa della sclerosi tuberosa, e sono le stesse  coinvolte nella Linfangioleiomiotasi, percui é chiaro che le due patologie sono correlate.
 

Si stima che circa il 40% dei pazienti affetti dalla sclerosi tuberosa siano  anche affetti anche dalla Linfangioleiomiomatosi. Generalmente la forma di ST/LAM si manifesta in maniera piu' lieve rispetto alla LAM e puo' rimanere in molti casi non diagnosticata.
 

La Sclerosi tuberosa (TSC) è un disordine genetico che causa tumori in molti organi, soprattutto nel cervello, occhi, cuore, reni, pelle e polmoni. Il termine TSC è usato nella letteratura scientifica per distinguere la sclerosi tuberosa dalla sindrome di Tourette.

 

La malattia colpisce alcune persone gravemente, mentre altre sono colpite in maniera piu' lieve e per questo in tanti casi non vengono diagnosticatie.
In alcuni pazienti si presenta in forma  grave con ritardo nello sviluppo e nel ritardo mentale o autismo. Tuttavia, ci sono anche molte persone affette dalla Sclerosi Tuberosa che hanno un livello di vita buono e che occupano professioni impegnative come medici, avvocati, educatori e ricercatori. 

 

Le stime attuali lasciano dedurre che le persone colpite siano uno su ogni 6.000 nati.
Si sa che al mondo vivono quasi 1 milione di persone affette dalla Sclerosi Tuberosa dei quali secondo le fonti della Tubero Sclerosis Alliance circa 50.000 solamente negli Stati Uniti. Ma sicurametne ci sono molti altri casi non ancora diagnosticati per via della scarsità delle conoscenze sulla malattia e per via delle manifistazioni in alcuni pazienti troppo lievi per essere diagnosticate.

 

La Sclerosi Tuberosa è così frequente quanto la la sclerosi laterale amiotrofica (malattia di Lou Gehrig), ma é meno conosciuta dalla popolazione. La sclerosi tuberosa è una malattia genetica quindi viene ereditata a differenza della Linfangioleiomiomatosi che é solamente sporadica,  da uno dei genitori oppure puo' manifestarsi come una mutazione genetica spontanea come la LAM. I bambini hanno una probabilità del 50 per cento di ereditare la TSC se uno dei genitori é colpito da questa malattia. Secondo le statistiche solamene un terzo dei casi TSC sono noti per essere ereditari. Gli altri due terzi sono da ritenersi il risultato di mutazioni spontanee. La causa di queste mutazioni è ancora un mistero.
 

La diagnosi di sclerosi tuberosa è attualmente costituita da una risonanza magnetica al cervello o TAC, ecografia renale, ecocardiogramma del cuore, elettrocardiogramma, visita oculistica e da valutazione della pelle. I test genetici sono un altro strumento utilizzato e altri metodi di biologia molecolare disponibili per molte malattie ereditarie. 

 

Il gene TSC1 è localizzato sul cromosoma 9 e il gene si chiama hamartin. L'altro gene, TSC2, è localizzato sul cromosoma 16 e si chiama tuberina. I ricercatori stanno ora cercando di determinare che cosa fanno  questi genei e perché un difetto in questi geni provoca la sclerosi tuberosa e la Lam.

 

Si pensa che i geni TSC1 e TSC2 siano responsabili di sopprimere la crescita tumorale nel corpo. Quando uno di questi geni é difettoso, i tumori non vengono soppressi. I geni svolgono un ruolo nello sviluppo precoce del feto del cervello e la pelle. I tumori che derivano dalla sclerosi tuberosa non sono cancerosi, tuttavia possono causare dei problemi seri.