Ricerca e trials nella LAM worldwide
Una migliore comprensione della biologia cellulare della LAM sta portando a nuove idee per lo sviluppo di nuove terapie. Nella LAM la proteina tuberina non funziona correttamente. La funzione della tuberina è quella di percepire l'ambiente della cellula come per esempio se esistono nutrienti o fattori di crescita sufficienti. Se l'ambiente non è consono, essa agisce come freno, fermando la proliferazione della crescita della cellula finché le condizioni sono migliori. Nella LAM la tuberina non funziona come dovrebbe, percui permette la crescita e la proliferazione anche quando le condizioni non sono consone. La comunità di ricercatori nella LAM ha individuato due percorsi cellulari che sono controllati dalla tuberina, e delle possibili terapie per la LAM incentrate sul blocco e l'inibizione di questi percorsi:
A. Sirolimus ed altri inibitori di mTOR - Sappiamo già che il sirolimus funziona nella LAM, e nel Maggio del 2015 la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato formalmente il Rapamune (sirolimus) per il trattamento della LAM. Un documento recente, sugli effetti dati dal Sirolimus sulla funzione polmonare e sulle lesioni polmonari cistiche, in pazienti in terapia con sirolimus per un periodo di tempo più lungo, ha analizzato 38 pazienti trattati per circa 3 anni e mezzo, e alcuni pazienti fino a 5 anni, concludendo che sia la funzione polmonare che la progressione delle cisti in questi pazienti e' stata stabilizzata, senza problemi apparenti e con tollerabili effetti collaterali. I principali problemi della rapamicina sembrano essere che non funziona per tutti, e che funziona solo fino a quando il farmaco viene assunto, per cui si tratta di un trattamento, ma non di una cura. Di conseguenza, i ricercatori stanno ricercando delle strategie alternative.
B. Terapie combinate - Uno dei punti chiave della ricerca è stata l'idea di combinare la rapamicina con altri farmaci:
1) Statine - I ricercatori hanno notato che mentre ci sono due percorsi colpite dalla LAM, la rapamicina si rivolge soltanto ad una di queste vie. Il gruppo di ricerca della D.ssa Vera Krymskaya ha dimostrato che il farmaco, simvastatina, inibisce l'altro percorso. Simvastatina è un farmaco poco costoso e ben noto, già ampiamente prescritto in tutto il mondo per abbassamento del colesterolo. Ci sono stati molti articoli recenti sull'uso delle statine nelle cellule LAM in laboratorio che hanno dimostrato che la simvastatina inibisce la crescita delle cellule LAM nei topi e induce le cellule a morire. In particolare, altre statine come atorvastatina funzionano altrettanto . Ulteriori documenti riferiscono che vi è un effetto molto più forte quando la simvastatina è combinata con la rapamicina, e in un modello murino di LAM, la simvastatina associata alla rapamicina ha ridotto la crescita delle lesioni polmonari e la distruzione polmonare. Per verificare questa premessa nei pazienti, uno studio su paziente - il trial SOS - è in corso per verrificare se la Simvastatina può essere assunta in modo sicuro nei pazienti con LAM o sclerosi tuberosa, che sono già in trattamento con everolimus o sirolimus.
2. L'autofagia-inibitori - L'autofagia è un processo che permette alle cellule di sopravvivere in condizioni difficili da "mangiare parti di sé". In una delle due vie individuate nella LAM, l'uso di farmaci come la rapamicina (noti come inibitori di mTOR) mette un freno allo sviluppo delle cellule LAM, e crea un ambiente difficile per le cellule LAM. Ma la risposta di queste cellule è l' autofagia; in queste condizioni difficili cercheranno di sopravvivere mangiando se stesse. I ricercatori quindi non vogliono che queste cellule sopravvivano; vogliono ucciderle, e pertanto i ricercatori stanno cercando il modo per fermare il processo tramite autofagia. Due farmaci sono già noti per inibire o arrestare autofagia:
Clorochina - Si tratta di un vecchio farmaco originariamente sviluppato come un anti-malarico.
Tuttavia, un 2011 l' équipe della dottoressa Lisa Henske a Boston ha dimostrato come, in laboratorio, una combinazione di clorochina e rapamicina sembra essere più efficace nell'uccidere le cellule LAM rispetto ad un farmaco solo. Questi risultati vengono ora portati avanti in una sperimentazione in pazienti LAM chiamato SAIL (Sirolimus e autofagia, inibizione nella LAM).
• Resveratrolo - Meglio conosciuto come un integratore alimentare di salute derivato da uve rosse, si crede che il resveratrolo abbia proprietà che allungano la vita. Il gruppo di Marina Holz ha trovato che la combinazione di resveratrolo e sirolimus uccide le cellule LAM ; in un documento hanno concluso che, poiché il sirolimus è un farmaco approvato e il resveratrolo è un integratore ampiamente disponibile, dovrebbe essere possibile una terapia di combinazione nei pazienti in un prossimo futuro.
C. Inibitori - Oltre alla perdita di funzione della tuberina, altri fattori sono necessari per lo sviluppo della LAM , gli estrogeni sono il candidato più probabile. Tuttavia, ad oggi terapie anti-estrogeno quali il progesterone o la rimozione delle ovaie non hanno funzionato nei pazienti LAM. Un approccio diverso è l'uso degli inibitori dell'aromatasi, che fermano la produzione di estrogeni nelle donne in post-menopausa. Uno studio clinico, TRAIL (Trial di aromatasi inibizione in LAM) ha appena finito il reclutamento e comincerà a breve.
D. Catepsina K inibitori - Le cellule dei polmoni dei pazienti LAM sono molto distruttive, e il laboratorio di Nottingham. è incentrato sul perché esse sono così distruttivo. Essi ritengono che queste cellule producono enzimi che degradano il tessuto polmonare in modo non regolamentato. L'obiettivo principale della loro indagine è una proteina chiamata Catepsina K, un forte contenuto di proteine di questo enzima può causare danni considerevoli. Sappiamo già che la Catepsina K è espressa nella LAM. La buona notizia è che la comunità di ricerca già conosce la Catepsina K a causa del suo ruolo nella osteoporosi, ed esistono farmaci per inibirla che sono già stati testati e sono prossimi ad essere approvati. Tali farmaci potrebbero avere un ruolo nella LAM.
Nel laboratorio di ricerca a Nottingham laboratorio Aru Dongre concentra più dettagliatamente il suo lavoro su "quale fattore è responsabile della degradazione del polmone in LAM E come può essere individuato, al fine di trovare nuove terapie. Attraverso questo studio hanno scoperto che la catepsina K è presente in livelli molto elevati nei polmoni LAM. Il livello di Catepsina K nel sangue di alcune donne con LAM era anche molto elevato. Ora il
Suo team sta cercando verrificare in che modo la Catepsina K degrada il tessuto polmonare. Per verificare ciò, Aru ha progettato tre tipi di modelli. Il primo è un modello 3D che replica come le cellule LAMe fibroblasti (cellule normali che compongono un sacco di cellule nel corpo) possono essere miscelati nel polmone. Entro 72 ore le cellule si riuniscono in un gruppo. Un modello simile è stato osservato utilizzando un modello sferoide 3D, in cui le cellule si riuniscono in un gruppo di cellule stretto chiamato uno sferoide. Aru sta sviluppando un terzo modello "organoide", che sono piccole rappresentazioni di un organo malato, per studiare le cellule che trovano in un polmone LAM e come interagiscono.
Il team sta anche cercando di identificare la fonte del Catepsina K nei polmoni dei pazienti LAM.
Gill Hollis, sulla base di una presentazione del dottor Debbie Clements e Arundhati Dongre , Meeting di LAM Action del 2015.